LE CRAT

Centre de Renseignements sur les Agents Tératogènes

Les Nouvelles du CRAT

Septembre 2004

GROSSESSE ET MEDICAMENT : LES GRANDES LIGNES DU RAISONNEMENT

La prise de médicaments au cours de la grossesse suscite généralement une certaine inquiétude chez les femmes enceintes, inquiétude partagée, en partie, par le corps médical. Les connaissances physiopathologiques et pharmacologiques ont conduit à abandonner la notion, fortement ancrée, de placenta « barrière protectrice » au profit du placenta « zone d’échanges materno-foetaux», ce qui ne fait que renforcer l’appréhension liée à ces situations.

L’évaluation puis la « gestion » du risque, a fortiori du rapport bénéfice-risque, est toujours peu aisée, en particulier dans le domaine, vaste et complexe à plus d’un titre, de la grossesse.

Quelques lignes directrices simples existent cependant pour y voir plus clair, avant même de disposer des informations propres à chaque molécule.

1. Une erreur fréquente consiste à tomber dans la tentation de « sous-traiter » une femme enceinte dans l’idée de faire courir moins de risque à son enfant. Mais en fait, on prend parfois plus de risque, pour la mère et pour l’enfant, en soustrayant une femme enceinte à un traitement efficace, qu’en la traitant correctement par la molécule adaptée à son état. Le plus souvent, un traitement chronique ne doit pas être arrêté brutalement pendant la grossesse. Le risque de décompensation de la pathologie peut être important, avec des conséquences parfois majeures pour la mère et/ou l’enfant.
2. Dans la population générale, environ 2 à 4% des enfants présentent une malformation congénitale dont moins de 5% sont liées à une cause médicamenteuse : même en dehors de toute prise médicamenteuse le « risque zéro » n’existe donc pas.
3. Aucune bonne décision ne se prend dans l’affolement. Il faut prendre le temps de bien interroger la patiente et d’aborder tous les aspects du problème : très peu de médicaments justifient d’envisager une interruption de grossesse.
4. La chronologie est un des éléments les plus importants à prendre en compte dans l'appréciation d'un risque éventuel. La période d’exposition doit tenir compte de la durée d’élimination de la molécule : si la cinétique est linéaire, il faut 5 demi-vies pour éliminer 96% de la molécule du compartiment plasmatique. Une patiente qui a arrêté le jour de la conception un médicament dont la demi-vie est d’une semaine, sera en réalité exposée au moins pendant le premier mois de grossesse.
5. La loi « du tout ou rien » (soit absence d’effet sur l’embryon, soit mort embryonnaire) qui est très souvent mise en avant pour rassurer les patientes, ne repose, en réalité, que sur l’expérimentation animale de femelles exposées à des radiations ionisantes avant le début de l’implantation, c’est-à-dire les 5 premiers jours post-conceptionnels (la durée de cette période est identique chez l’homme et les autres mammifères).
   Jusqu’à la fin de l’implantation, qui s’achève au 12ème jour après la conception, les échanges materno-fœtaux sont encore peu importants et on s’accorde à penser que le risque d’un retentissement d’un agent exogène sur l’embryon est faible.
6. C’est au cours de la période embryonnaire (dite d’organogenèse) que les risques d’atteinte morphologique sont les plus importants : du 13ème au 56ème jour après la conception. Pendant cette période, tous les organes se mettent en place selon un calendrier précis. Un médicament (ou tout autre agent exogène) ne peut plus interférer avec la mise en place d’un organe si celle-ci a déjà eu lieu. Par exemple, un médicament responsable d’anomalies de fermeture du tube neural (AFTN) sera sans conséquence, de ce point de vue, s’il est administré après la fermeture du tube neural (29ème jour post-conceptionnel). De même le risque d’AFTN ne sera pas augmenté par rapport à celui de la population générale si l’exposition au médicament, en tenant compte de sa demi-vie d’élimination, a été arrêtée avant le début de l’organogenèse de la plaque neurale (15ème jour post-conceptionnel). Attention, en pratique, à ce dernier exemple : un traitement chronique ne doit pas être arrêté brutalement pendant la grossesse sans avis médical concerté.
7. La période fœtale, qui débute après l’organogenèse alors que la morphogenèse est pratiquement terminée, voit la croissance, la maturation et la différentiation des différents organes s’effectuer progressivement jusqu’à l’accouchement. Durant toute cette période et particulièrement en fin de grossesse, les effets des médicaments sur le fœtus vont être de plus en plus semblables à ceux que l’on peut observer chez l’adulte (effet thérapeutique et effets secondaires), mais il n’y aura plus d’atteinte morphologique au sens strict.
8. En cas de traitement jusqu’à l’accouchement, le nouveau-né est seul à devoir éliminer le médicament présent dans son organisme, fonction que le foie et le rein maternels assuraient jusque-là. Les capacités métaboliques et excrétrices du nouveau-né sont encore faibles et la demi-vie de la plupart des molécules est bien plus longue chez le nouveau-né que chez l’adulte, ce d’autant que l’enfant est prématuré.
   Les médicaments pris juste avant l’accouchement peuvent entraîner, dans quelques cas, des effets chez le nouveau-né. Ceux-ci peuvent être liés soit à une imprégnation de l’enfant par la molécule, soit à un syndrome de sevrage puisque l’enfant est privé de la molécule après la naissance. Ces effets sont heureusement assez rares et le plus souvent transitoires. Le profil pharmacologique de la molécule permet, dans certains cas, d’anticiper les effets éventuels sur le nouveau-né et donc de prévoir une surveillance adaptée si nécessaire.
   Le choix d’un traitement en fin de grossesse doit donc être judicieusement effectué, en collaboration avec les différentes équipes médicales prenant en charge la patiente et en y associant les pédiatres, en particulier les pédiatres de maternité.

Les Nouvelles du CRAT

Octobre 2004

PEUT-ON, FAUT-IL, VACCINER LES FEMMES ENCEINTES CONTRE LA GRIPPE ?

Il n’ y a pas, à l’heure actuelle en France, de politique vaccinale contre la grippe clairement définie chez la femme enceinte, au contraire des Etats-Unis où le vaccin est recommandé à partir de 14 semaines d’aménorrhée.

Les vaccins contre la grippe actuellement disponibles en France sont au nombre de dix. Il s’agit dans tous les cas d’un vaccin inactivé à base d’antigène de surface ou de virus fragmenté, entraînant peu d’effets secondaires.

L’indication est la même pour toutes ces spécialités : «Prévention de la grippe, en particulier chez les sujets qui présentent un risque élevé de complications associées».

Par contre, les recommandations concernant la grossesse sont très variables en fonction des spécialités : l’une d’entre elles ne fait aucune mention de la grossesse, une autre autorise la vaccination à partir du deuxième trimestre de la grossesse, et pour les huit autres spécialités, le prescripteur doit se livrer à une habile, mais non moins périlleuse, mise en balance des risques possibles d'infections cliniques et des risques possibles de la vaccination. Comment s’y retrouver ?

Tout d’abord, quels sont les risques liés à la grippe chez la femme enceinte ? De nombreuses études ont recherché un effet malformatif éventuel du virus de la grippe, et celui-ci semble peu probable à ce jour. C’est plutôt la fièvre entraînée par l’infection grippale maternelle qui est susceptible d’avoir des conséquences pour l’embryon et le fœtus. En effet, une augmentation du risque de fausse couche voire de malformations a été décrite, dans plusieurs études, chez les femmes qui présentent un épisode d’hyperthermie en cours de grossesse. L’altération globale de l’état général maternel peut également être, dans une certaine mesure, préjudiciable au bon déroulement de la grossesse.

En ce qui concerne le vaccin, il n’y a pas de risque d’infection embryo-fœtale par le virus puisqu’il s’agit d’un vaccin inactivé. Un effet malformatif du vaccin est également peu probable, compte tenu d’un nombre élevé de femmes enceintes exposées au premier trimestre de la grossesse sans retentissement particulier.

Les risques d’hyperthermie importante consécutive à la vaccination sont faibles.

En conclusion, compte tenu de ces éléments :

1. Il paraît justifié de vacciner les femmes enceintes en cas de risque élevé de complications de la grippe du fait d’une pathologie chronique (indépendante de la grossesse), et ce quel que soit le terme de la grossesse.
2. Les femmes enceintes qui sont particulièrement exposées au virus grippal du fait de leur profession peuvent également être vaccinées quel que soit le terme de la grossesse.
3. Pour les autres, la vaccination grippale sera proposée, par mesure de prudence, en dehors du premier trimestre.
4. Il n’y a aucune inquiétude à avoir si une femme enceinte à été vaccinée au cours d’une grossesse ignorée, quel que soit le terme de la grossesse.